Как глубокое обучение в вычислительном дизайне белков приводит к улучшению разработки лекарств

В прорывном исследовании, опубликованном в мае 2023 года в журнале Nature Communications, исследователи из Института дизайна белков Университета Вашингтона и Института медицины Ховарда Хьюза продемонстрировали успешное применение методов глубокого обучения для улучшения вычислительного дизайна белков. Расширяя существующие физические модели, основанные на энергии, исследователи достигли десятикратного увеличения успешности связывания спроектированного белка с его целевым белком. Это достижение открывает новые возможности в разработке лекарств, особенно в создании более эффективных методов лечения таких заболеваний, как рак и COVID-19.

Понимание проблемы поиска пространства белков

Белки, особенно те, которые связаны с заболеваниями, играют ключевую роль в медицинских исследованиях. Однако их огромная сложность представляет собой значительную проблему. Например, типичный белок, изучаемый в лаборатории, состоит из 65 аминокислот, и с 20 различными вариантами аминокислот на каждой позиции существует 65 в степени 20 комбинаций связывания, что превышает оценочное количество атомов во вселенной. Это огромное пространство поиска делает традиционные методы дизайна белков вычислительно невозможными.

Роль глубокого обучения

Глубокое обучение, подмножество искусственного интеллекта, использует компьютерные алгоритмы для анализа закономерностей в данных и извлечения более высоких уровней признаков из сырых входных данных. В этом исследовании исследователи использовали глубокое обучение для изучения итеративных преобразований последовательностей и структур белков, быстро сходясь к высоко точным моделям. Включая методы глубокого обучения, команда оценивала качество интерфейсов, где образовывались водородные связи и гидрофобные взаимодействия, вместо того чтобы пытаться перечислять все энергии по отдельности.

Протокол дизайна связывающих белков De Novo, усиленный глубоким обучением

Исследователи разработали конвейер дизайна белков, усиленный ИИ, который интегрировал инструменты глубокого обучения, такие как AlphaFold 2 и RoseTTA fold. Они использовали мощный суперкомпьютер Frontera, финансируемый Национальным научным фондом, для параллелизации траекторий дизайна белков, значительно увеличив вычислительную эффективность. Программа докинга RifDock сгенерировала миллионы белковых «докингов», представляющих взаимодействия между потенциально связанными структурами белков. Эти докинги затем были разделены на более мелкие части и назначены вычислительным узлам Frontera для обработки.

Улучшение вычислительной эффективности

Команда также использовала программный инструмент ProteinMPNN, разработанный Институтом дизайна белков, который увеличил вычислительную эффективность генерации белковых последовательностей с использованием нейронных сетей более чем в 200 раз по сравнению с предыдущими методами.

Данные и экспериментальное подтверждение

Модельные данные, использованные в исследовании, были получены из данных о связывании на поверхности дрожжей, собранных Институтом дизайна белков. Комбинируя различные нити ДНК с дрожжами, исследователи экспрессировали различные спроектированные белки на поверхности клеток дрожжей, что позволило им сортировать клетки на основе их способностей к связыванию. Успешность спроектированных структур в связывании с их целевым белком была экспериментально подтверждена и показала десятикратное увеличение.

Хотя результаты исследования продемонстрировали значительный прогресс, исследователи признают, что еще предстоит проделать большую работу. Они стремятся еще больше увеличить успешность, особенно при работе с более сложными мишенями, такими как вирусы и рецепторы Т-клеток рака. Для достижения этой цели они планируют оптимизировать свои программные инструменты и изучить стратегии увеличения выборки.

Успешная интеграция методов глубокого обучения в вычислительный дизайн белков предлагает многообещающий путь для революции в разработке лекарств. Используя технологии ИИ и мощные суперкомпьютеры, такие как Frontera, исследователи открыли новые возможности в понимании белков и создании более эффективных лекарств от таких заболеваний, как рак и COVID-19. По мере развития ИИ будущее обещает еще больший потенциал для трансформации области медицины и спасения бесчисленного количества жизней с помощью улучшенных методов лечения.