Come il Deep Learning nel Design Proteico Computazionale Porta a un Miglioramento dello Sviluppo di Farmaci

In uno studio rivoluzionario pubblicato a maggio 2023 sulla rivista Nature Communications, ricercatori dell'Istituto per il Design Proteico dell'Università di Washington e dell'Istituto Médico Howard Hughes hanno dimostrato l'applicazione di successo di metodi di deep learning per migliorare il design proteico computazionale. Aumentando i modelli fisici basati sull'energia esistenti, i ricercatori hanno ottenuto un notevole aumento decuplo dei tassi di successo nel legame di una proteina progettata con la sua proteina target. Questo avanzamento apre nuove possibilità nello sviluppo di farmaci, in particolare nella progettazione di trattamenti più efficaci contro malattie come il cancro e il COVID-19.

Comprendere la sfida dello spazio di ricerca delle proteine

Le proteine, in particolare quelle correlate alle malattie, svolgono un ruolo cruciale nella ricerca medica. Tuttavia, la loro enorme complessità presenta una sfida significativa. Ad esempio, una proteina tipica studiata in laboratorio è composta da 65 amminoacidi e, con 20 diverse scelte di amminoacidi per ogni posizione, ci sono 65 alla potenza di 20 combinazioni di legame, superando il numero stimato di atomi nell'universo. Questo vasto spazio di ricerca rende i metodi tradizionali di design proteico computazionalmente irrealizzabili.

Il ruolo del deep learning

Il deep learning, un sottoinsieme dell'intelligenza artificiale, utilizza algoritmi informatici per analizzare i modelli nei dati ed estrarre caratteristiche di livello superiore dall'input grezzo. In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato il deep learning per apprendere trasformazioni iterative di sequenze e strutture proteiche, convergendo rapidamente su modelli altamente accurati. Incorporando metodi di deep learning, il team ha valutato la qualità delle interfacce in cui si formavano legami idrogeno e interazioni idrofobiche, anziché tentare di enumerare tutte le energie individualmente.

Il protocollo di design dei leganti proteici De Novo potenziato dal deep learning

I ricercatori hanno sviluppato una pipeline potenziata dall'IA per il design proteico che integrava strumenti di deep learning come AlphaFold 2 e RoseTTA fold. Hanno impiegato il potente supercomputer Frontera, finanziato dalla National Science Foundation, per parallelizzare le traiettorie di design proteico, aumentando significativamente l'efficienza computazionale. Il programma di docking RifDock ha generato milioni di 'docking' proteici che rappresentano le interazioni tra strutture proteiche potenzialmente legate. Questi docking sono stati poi suddivisi in blocchi più piccoli e assegnati ai nodi di calcolo di Frontera per l'elaborazione.

Migliorare l'efficienza computazionale

Il team ha anche utilizzato lo strumento software ProteinMPNN, sviluppato dall'Istituto per il Design Proteico, che ha aumentato l'efficienza computazionale nella generazione di sequenze proteiche utilizzando reti neurali di oltre 200 volte rispetto ai metodi precedenti.

Dati e validazione sperimentale

I dati di modellazione utilizzati nello studio sono stati derivati dai dati di legame tramite display su lievito raccolti dall'Istituto per il Design Proteico. Combinando diversi filamenti di DNA con il lievito, i ricercatori hanno espresso varie proteine progettate sulla superficie delle cellule di lievito, consentendo loro di selezionare le cellule in base alle loro capacità di legame. Il tasso di successo delle strutture progettate nel legarsi alla loro proteina target è stato verificato sperimentalmente e ha mostrato un aumento decuplo.

Sebbene i risultati dello studio abbiano dimostrato progressi significativi, i ricercatori riconoscono che c'è ancora molto lavoro da fare. L'obiettivo è aumentare ulteriormente il tasso di successo, specialmente quando si tratta di target più impegnativi come i virus e i recettori delle cellule T del cancro. Per raggiungere questo obiettivo, pianificano di ottimizzare i loro strumenti software ed esplorare strategie di campionamento aumentate.

L'integrazione di successo dei metodi di deep learning nel design proteico computazionale offre una promettente via per rivoluzionare lo sviluppo di farmaci. Sfruttando le tecnologie di IA e potenti supercomputer come Frontera, i ricercatori hanno sbloccato nuove possibilità nella comprensione delle proteine e nella progettazione di farmaci più efficaci contro malattie come il cancro e il COVID-19. Man mano che i progressi nell'IA continuano, il futuro promette ancora più potenziale per trasformare il campo della medicina e salvare innumerevoli vite con trattamenti migliorati.