계산적 단백질 설계에서의 딥러닝이 약물 개발을 어떻게 개선하는가

2023년 5월 저널 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 게재된 획기적인 연구에서 워싱턴 대학교의 단백질 설계 연구소(Institute for Protein Design)와 하워드 휴즈 의학 연구소(Howard Hughes Medical Institute)의 연구원들은 딥러닝 방법을 계산적 단백질 설계에 성공적으로 적용하여 향상시켰음을 입증했습니다. 기존 에너지 기반 물리 모델을 보완함으로써 연구원들은 설계된 단백질이 표적 단백질과 결합하는 성공률을 놀랍게도 10배나 높였습니다. 이 발전은 암과 COVID-19과 같은 질병에 대한 더 효과적인 치료법 설계 등 약물 개발에서 새로운 가능성을 열어줍니다.

단백질 검색 공간의 과제 이해하기

단백질, 특히 질병과 관련된 단백질은 의학 연구에서 중요한 역할을 합니다. 그러나 그들의 엄청난 복잡성은 상당한 과제를 제시합니다. 예를 들어, 실험실에서 연구되는 일반적인 단백질은 65개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 각 위치마다 20가지의 다른 아미노산 선택지가 있으므로 65의 20제곱에 해당하는 결합 조합이 존재하여 우주의 원자 수 추정치를 초과합니다. 이러한 방대한 검색 공간은 전통적인 단백질 설계 방법을 계산적으로 실행 불가능하게 만듭니다.

딥러닝의 역할

인공지능의 하위 분야인 딥러닝은 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 데이터의 패턴을 분석하고 원시 입력에서 더 높은 수준의 특징을 추출합니다. 이 연구에서 연구원들은 딥러닝을 사용하여 단백질 서열과 구조의 반복적 변환을 학습하고, 매우 정확한 모델로 빠르게 수렴했습니다. 딥러닝 방법을 통합함으로써 연구팀은 개별적으로 모든 에너지를 열거하는 대신 수소 결합과 소수성 상호작용이 형성되는 인터페이스의 품질을 평가했습니다.

딥러닝 증강 De Novo 단백질 결합체 설계 프로토콜

연구원들은 알파폴드 2(AlphaFold 2)와 로제타타 폴드(RoseTTA fold)와 같은 딥러닝 도구를 통합한 단백질 설계를 위한 AI 증강 파이프라인을 개발했습니다. 그들은 미국 국립과학재단(NSF)의 지원을 받은 강력한 프론티어(Frontera) 슈퍼컴퓨터를 사용하여 단백질 설계 궤적을 병렬화하여 계산 효율성을 크게 높였습니다. RifDock 도킹 프로그램은 잠재적으로 결합하는 단백질 구조 간의 상호작용을 나타내는 수백만 개의 단백질 '도킹'을 생성했습니다. 이러한 도킹은 더 작은 청크로 분할되어 프론티어의 컴퓨트 노드에 할당되어 처리되었습니다.

계산 효율성 개선

연구팀은 또한 단백질 설계 연구소에서 개발한 소프트웨어 도구인 ProteinMPNN을 활용하여, 이전 방법보다 신경망을 사용하여 단백질 서열을 생성하는 계산 효율성을 200배 이상 높였습니다.

데이터 및 실험적 검증

연구에 사용된 모델링 데이터는 단백질 설계 연구소에서 수집한 효모 표면 발현 결합 데이터에서 유래했습니다. 연구원들은 다양한 DNA 가닥을 효모와 결합하여 효모 세포 표면에 다양한 설계된 단백질을 발현시켰고, 이를 통해 결합 능력에 따라 세포를 분류할 수 있었습니다. 설계된 구조가 표적 단백질과 결합하는 성공률은 실험적으로 검증되었으며 10배의 증가를 보였습니다.

비록 연구 결과가 상당한 진전을 보여주었지만, 연구원들은 여전히 해야 할 일이 많음을 인정합니다. 그들은 특히 바이러스와 암 T-세포 수용체와 같은 더 어려운 표적을 다룰 때 성공률을 더욱 높이는 것을 목표로 합니다. 이를 위해 그들은 소프트웨어 도구를 최적화하고 샘플링 전략을 확대하는 것을 계획하고 있습니다.

딥러닝 방법을 계산적 단백질 설계에 성공적으로 통합하는 것은 약물 개발을 혁신하기 위한 유망한 경로를 제공합니다. AI 기술과 프론티어와 같은 강력한 슈퍼컴퓨터를 활용함으로써 연구원들은 단백질을 이해하고 암과 COVID-19과 같은 질병에 대한 더 효과적인 약물을 설계하는 데 새로운 가능성을 열었습니다. AI의 발전이 계속됨에 따라 미래에는 의학 분야를 더욱 변화시키고 개선된 치료법으로 수많은 생명을 구할 더 많은 잠재력을 가지고 있습니다.