深度学习在计算蛋白质设计中如何促进药物开发

在 2023 年 5 月发表于《自然通讯》（Nature Communications）期刊的一项开创性研究中，华盛顿大学蛋白质设计研究所和霍华德·休斯医学研究所的研究人员展示了深度学习方法的成功应用，以增强计算蛋白质设计。通过增强现有的基于能量的物理模型，研究人员实现了设计蛋白质与其目标蛋白质结合成功率惊人的十倍增长。这一进步为药物开发开辟了新的可能性，特别是在设计针对癌症和 COVID-19 等疾病更有效的治疗方法方面。

理解蛋白质搜索空间挑战

蛋白质，特别是与疾病相关的蛋白质，在医学研究中起着至关重要的作用。然而，其巨大的复杂性构成了重大挑战。例如，实验室中研究的典型蛋白质由 65 个氨基酸组成，每个位置有 20 种不同的氨基酸选择，因此有 65 的 20 次方种结合组合，超过了宇宙中原子数量的估计值。这个巨大的搜索空间使得传统的蛋白质设计方法在计算上不可行。

深度学习的作用

深度学习是人工智能的一个子集，利用计算机算法分析数据模式并从原始输入中提取更高级别的特征。在这项研究中，研究人员使用深度学习来学习蛋白质序列和结构的迭代转换，迅速收敛于高度准确的模型。通过结合深度学习方法，团队评估了氢键和疏水相互作用形成的界面质量，而不是试图单独枚举所有能量。

深度学习增强的从头蛋白质结合剂设计协议

研究人员开发了一种 AI 增强的蛋白质设计管道，集成了 AlphaFold 2 和 RoseTTA fold 等深度学习工具。他们使用了由美国国家科学基金会资助的强大 Frontera 超级计算机来并行化蛋白质设计轨迹，显著提高了计算效率。RifDock 对接程序生成了数百万个蛋白质“对接”，代表潜在结合蛋白质结构之间的相互作用。这些对接随后被分割成较小的块并分配给 Frontera 的计算节点进行处理。

提高计算效率

团队还使用了由蛋白质设计研究所开发的软件工具 ProteinMPNN，与以前的方法相比，该工具使用神经网络生成蛋白质序列的计算效率提高了 200 倍以上。

数据和实验验证

研究中使用的建模数据源自蛋白质设计研究所收集的酵母表面展示结合数据。通过将不同的 DNA 链与酵母结合，研究人员在酵母细胞表面表达了各种设计的蛋白质，使他们能够根据结合能力对细胞进行排序。设计结构与其目标蛋白质结合的成功率经过实验验证，显示出十倍的增长。

尽管研究结果展示了显著的进展，但研究人员承认仍有许多工作要做。他们旨在进一步提高成功率，特别是在处理更具挑战性的目标，如病毒和癌症 T 细胞受体时。为了实现这一目标，他们计划优化其软件工具并探索增加采样策略。

将深度学习方法成功整合到计算蛋白质设计中，为彻底改变药物开发提供了一条有希望的途径。通过利用 AI 技术和强大的超级计算机如 Frontera，研究人员解锁了理解蛋白质和设计针对癌症和 COVID-19 等疾病更有效药物的新可能性。随着 AI 技术的不断进步，未来拥有更多潜力来变革医学领域，并通过改进的治疗方案拯救无数生命。