Como o Deep Learning no Desenho Computacional de Proteínas Leva a um Melhor Desenvolvimento de Medicamentos

Num estudo inovador publicado em maio de 2023 na revista Nature Communications, investigadores do Instituto de Desenho de Proteínas da Universidade de Washington e do Instituto Médico Howard Hughes demonstraram a aplicação bem-sucedida de métodos de deep learning para melhorar o desenho computacional de proteínas. Ao aumentar os modelos físicos baseados em energia existentes, os investigadores conseguiram um aumento notável de dez vezes nas taxas de sucesso para a ligação de uma proteína desenhada à sua proteína alvo. Este avanço abre novas possibilidades no desenvolvimento de medicamentos, especialmente no desenho de tratamentos mais eficazes contra doenças como o cancro e a COVID-19.

Compreender o desafio do espaço de pesquisa de proteínas

As proteínas, particularmente aquelas relacionadas com doenças, desempenham um papel crucial na investigação médica. No entanto, a sua enorme complexidade apresenta um desafio significativo. Por exemplo, uma proteína típica estudada em laboratório é composta por 65 aminoácidos e, com 20 escolhas diferentes de aminoácidos em cada posição, existem 65 elevado à potência de 20 combinações de ligação, excedendo o número estimado de átomos no universo. Este vasto espaço de pesquisa torna os métodos tradicionais de desenho de proteínas computacionalmente inviáveis.

O papel do deep learning

O deep learning, um subconjunto da inteligência artificial, utiliza algoritmos informáticos para analisar padrões nos dados e extrair características de nível superior a partir da entrada bruta. Neste estudo, os investigadores utilizaram o deep learning para aprender transformações iterativas de sequências e estruturas de proteínas, convergindo rapidamente para modelos altamente precisos. Ao incorporar métodos de deep learning, a equipa avaliou a qualidade das interfaces onde se formaram ligações de hidrogénio e interações hidrofóbicas, em vez de tentar enumerar todas as energias individualmente.

O protocolo de desenho de ligadores de proteínas De Novo aumentado por deep learning

Os investigadores desenvolveram uma pipeline aumentada por IA para o desenho de proteínas que integrou ferramentas de deep learning como AlphaFold 2 e RoseTTA fold. Utilizaram o poderoso supercomputador Frontera, financiado pela National Science Foundation, para paralelizar as trajetórias de desenho de proteínas, aumentando significativamente a eficiência computacional. O programa de docking RifDock gerou milhões de “docks” de proteínas que representam interações entre estruturas de proteínas potencialmente ligadas. Estes docks foram então divididos em pedaços menores e atribuídos aos nós de computação do Frontera para processamento.

Melhorar a eficiência computacional

A equipa também utilizou a ferramenta de software ProteinMPNN, desenvolvida pelo Instituto de Desenho de Proteínas, que aumentou a eficiência computacional da geração de sequências de proteínas usando redes neurais em mais de 200 vezes em comparação com métodos anteriores.

Dados e validação experimental

Os dados de modelação utilizados no estudo foram derivados de dados de ligação por display em superfície de levedura recolhidos pelo Instituto de Desenho de Proteínas. Ao combinar diferentes fitas de ADN com levedura, os investigadores expressaram várias proteínas desenhadas na superfície da célula de levedura, permitindo-lhes classificar as células com base nas suas capacidades de ligação. A taxa de sucesso das estruturas desenhadas a ligar-se à sua proteína alvo foi verificada experimentalmente e mostrou um aumento de dez vezes.

Embora os resultados do estudo tenham demonstrado um progresso significativo, os investigadores reconhecem que ainda há muito trabalho a ser feito. O seu objetivo é aumentar ainda mais a taxa de sucesso, especialmente ao lidar com alvos mais desafiadores, como vírus e recetores de células T do cancro. Para alcançar isto, planeiam otimizar as suas ferramentas de software e explorar estratégias de amostragem aumentada.

A integração bem-sucedida de métodos de deep learning no desenho computacional de proteínas oferece uma via promissora para revolucionar o desenvolvimento de medicamentos. Ao aproveitar as tecnologias de IA e supercomputadores poderosos como o Frontera, os investigadores desbloquearam novas possibilidades na compreensão das proteínas e no desenho de medicamentos mais eficazes contra doenças como o cancro e a COVID-19. À medida que os avanços em IA continuam, o futuro apresenta ainda mais potencial para transformar o campo da medicina e salvar inúmeras vidas com tratamentos melhorados.