Wie Deep Learning im rechnergestützten Proteindesign zu verbesserter Arzneimittelentwicklung führt

In einer bahnbrechenden Studie, die im Mai 2023 im Journal Nature Communications veröffentlicht wurde, demonstrierten Forscher des Institute for Protein Design der University of Washington und des Howard Hughes Medical Institute die erfolgreiche Anwendung von Deep-Learning-Methoden zur Verbesserung des rechnergestützten Proteindesigns. Durch die Erweiterung bestehender energiebasierter physikalischer Modelle erreichten die Forscher eine bemerkenswerte zehnfache Steigerung der Erfolgsraten beim Binden eines designed Proteins mit seinem Zielprotein. Dieser Fortschritt eröffnet neue Möglichkeiten in der Arzneimittelentwicklung, insbesondere bei der Entwicklung wirksamerer Behandlungen gegen Krankheiten wie Krebs und COVID-19.

Verständnis der Herausforderung des Proteinsuchraums

Proteine, insbesondere solche, die mit Krankheiten zusammenhängen, spielen eine entscheidende Rolle in der medizinischen Forschung. Ihre enorme Komplexität stellt jedoch eine erhebliche Herausforderung dar. Ein typisches im Labor untersuchtes Protein besteht beispielsweise aus 65 Aminosäuren, und mit 20 verschiedenen Aminosäureauswahlmöglichkeiten an jeder Position gibt es 65 hoch 20 Bindungskombinationen, was die geschätzte Anzahl der Atome im Universum übersteigt. Dieser riesige Suchraum macht traditionelle Methoden des Proteindesigns rechnerisch unpraktikabel.

Die Rolle des Deep Learning

Deep Learning, ein Teilbereich der künstlichen Intelligenz, nutzt Computer-Algorithmen, um Muster in Daten zu analysieren und höherstufige Merkmale aus Rohdaten zu extrahieren. In dieser Studie verwendeten die Forscher Deep Learning, um iterative Transformationen von Proteinsequenzen und -strukturen zu erlernen und sich schnell auf hochgenaue Modelle zu konvergieren. Durch die Integration von Deep-Learning-Methoden bewertete das Team die Qualität der Schnittstellen, an denen Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen gebildet wurden, anstatt alle Energien einzeln aufzulisten.

Das Deep-Learning-augmentierte De-Novo-Proteinbinder-Design-Protokoll

Die Forscher entwickelten einen KI-augmentierten Pipeline für das Proteindesign, der Deep-Learning-Tools wie AlphaFold 2 und RoseTTA fold integrierte. Sie setzten den leistungsstarken Frontera-Supercomputer, der von der National Science Foundation finanziert wird, ein, um die Proteindesign-Trajektorien zu parallelisieren, was die rechnerische Effizienz erheblich steigerte. Das RifDock-Docking-Programm generierte Millionen von Protein-„Docks“, die Interaktionen zwischen potenziell gebundenen Proteinstrukturen darstellten. Diese Docks wurden dann in kleinere Stücke aufgeteilt und den Rechenknoten von Frontera zur Verarbeitung zugewiesen.

Verbesserung der rechnerischen Effizienz

Das Team nutzte auch das Software-Tool ProteinMPNN, das vom Institute for Protein Design entwickelt wurde, welches die rechnerische Effizienz der Generierung von Proteinsequenzen unter Verwendung neuronaler Netze im Vergleich zu früheren Methoden um über das 200-fache erhöhte.

Daten und experimentelle Validierung

Die in der Studie verwendeten Modellierungsdaten stammten aus Hefezelloberflächen-Display-Bindungsdaten, die vom Institute for Protein Design gesammelt wurden. Durch die Kombination verschiedener DNA-Stränge mit Hefe exprimierten die Forscher verschiedene designed Proteine auf der Hefezelloberfläche, was es ihnen ermöglichte, die Zellen basierend auf ihren Bindungsfähigkeiten zu sortieren. Die Erfolgsrate der designed Strukturen, die an ihr Zielprotein binden, wurde experimentell verifiziert und zeigte eine zehnfache Steigerung.

Obwohl die Studienergebnisse bedeutende Fortschritte zeigten, erkennen die Forscher an, dass noch viel Arbeit zu erledigen ist. Sie zielen darauf ab, die Erfolgsrate weiter zu erhöhen, insbesondere bei der Behandlung anspruchsvollerer Ziele wie Viren und Krebs-T-Zell-Rezeptoren. Dazu planen sie, ihre Software-Tools zu optimieren und erweiterte Sampling-Strategien zu erkunden.

Die erfolgreiche Integration von Deep-Learning-Methoden in das rechnergestützte Proteindesign bietet einen vielversprechenden Weg zur Revolutionierung der Arzneimittelentwicklung. Durch die Nutzung von KI-Technologien und leistungsstarken Supercomputern wie Frontera haben die Forscher neue Möglichkeiten zum Verständnis von Proteinen und zur Entwicklung wirksamerer Medikamente gegen Krankheiten wie Krebs und COVID-19 erschlossen. Da die Fortschritte in der KI weiter voranschreiten, birgt die Zukunft noch mehr Potenzial, das Feld der Medizin zu transformieren und unzählige Leben durch verbesserte Behandlungen zu retten.