In einer bahnbrechenden Entwicklung für Impfstoffdesign und Immuntherapie haben Forscher der Pritzker School of Molecular Engineering (PME) an der Universität Chicago die Möglichkeiten des maschinellen Lernens genutzt, um neuartige Moleküle zudent, die Immunwege verstärken. Die kürzlich in der Fachzeitschrift Chemical Science veröffentlichte Studie verdeutlicht das Potenzial künstlicher Intelligenz (KI), die Suche nach Immunmodulatoren – entscheidenden Komponenten für die Entwicklung effektiverer Impfstoffe und robuster Krebsimmuntherapien – grundlegend zu verändern.
Ein riesiger chemischer Raum erforscht
Diedentnach den richtigen Molekülen, die die gewünschte Immunantwort auslösen, stellt angesichts der schier unvorstellbaren Anzahl von 10^60 arzneimittelähnlichen kleinen Molekülen – weit mehr als die Anzahl der sichtbaren Sterne im Universum – eine enorme Herausforderung dar. Um sich in diesem riesigen chemischen Raum zurechtzufinden, nutzte das Forschungsteam um Prof. Aaron Esser-Kahn Methoden des maschinellen Lernens, eine Methode, die zuvor noch nicht in dieser Form zur Entdeckung von Immunmodulatoren eingesetzt wurde.
KI-gestützter Screening-Prozess
Das Team initiierte ein Hochdurchsatz-Screening von 40.000 Molekülkombinationen, um deren Einfluss auf angeborene Immunwege zu untersuchen, wobei der Fokus insbesondere auf den für Entzündungs- und antivirale Reaktionen entscheidenden NF-κB- und IRF-Signalwegen lag. Anschließend kombinierten die Forschenden die Ergebnisse mit einer Bibliothek von fast 140.000 kommerziell erhältlichen niedermolekularen Substanzen, um einen iterativen computergestützten und experimentellen Prozess zu steuern.
Unter Einsatz von Active Learning, einer Machine-Learning-Technik, die das experimentelle Screening im Molekülraum effizient durchführt, leitetedent Yifeng (Oliver) Tang das Projekt. Der Prozess war iterativ: Das Modell schlug potenzielle Kandidaten oder unerforschte Bereiche vor, woraufhin das Team Hochdurchsatzanalysen durchführte und die Daten wieder in den Active-Learning-Algorithmus einspeiste. Erstaunlicherweisedentdas Team bereits nach vier Zyklen, in denen lediglich 2 % der Bibliothek untersucht wurden, zuvor unentdeckte, hochwirksame kleine Moleküle.
Rekordverdächtige Ergebnisse
Die KI-gestützte Entdeckung identifizierte niedermolekulare Substanzen mit rekordverdächtiger Leistung, die die menschliche Intuition übertrafen. Diese vielversprechendsten Kandidaten zeigten eine bemerkenswerte Steigerung der NF-κB-Aktivität um 110 %, eine Erhöhung der IRF-Aktivität um 83 % und eine starke Hemmung der NF-κB-Aktivität um 128 %. Ein herausragendes Molekül wies bei gleichzeitiger Gabe eines STING-Agonisten eine dreifache Steigerung der IFN-β-Produktion auf und eröffnete damit vielversprechende Perspektiven für die Krebstherapie.
Generalisten und ihre Vielseitigkeit
Die Forschung identifizierte zudem „Generalisten“ – Immunmodulatoren, die in Kombination mit Agonisten, also chemischen Substanzen, die Zellrezeptoren aktivieren, Signalwege modulieren können. Diese vielseitigen kleinen Moleküle könnten potenziell in verschiedenen Impfstoffen eine wichtige Rolle spielen und deren Markteinführung erleichtern. Prof. Andrew Ferguson betonte die Begeisterung, die mit der Aussicht einhergeht, dass ein einzelnes Molekül zu einem breiten Spektrum an Impfstoffen beitragen könnte.
Entschlüsselung molekularer Geheimnisse
Um Einblicke in die Eigenschaften derdentMoleküle zu gewinnen, führte das Team eine umfassende Analyse gemeinsamer chemischer Merkmale durch, die erwünschte Eigenschaften begünstigen. Dieses Wissen ermöglicht eine gezielte Fokussierung auf Moleküle mit spezifischen Eigenschaften oder die rationale Entwicklung neuer Moleküle mitdentchemischen Gruppen.
Die Forscher beabsichtigen, diesen innovativen Prozess fortzusetzen, um Moleküle mit spezifischerer Immunaktivität zudentund Kombinationen zu erforschen, die eine bessere Kontrolle der Immunantwort ermöglichen. Prof. Esser-Kahn formulierte das übergeordnete Ziel: Moleküle zu finden, die Krankheiten behandeln können.
Ein Paradigmenwechsel im Impfstoffdesign
Der Einsatz von maschinellem Lernen zur gezielten Suche nach Immunmodulatoren markiert einen Paradigmenwechsel in der Impfstoffentwicklung und Immuntherapie. Der Erfolg dieses KI-gestützten Ansatzes beschleunigt nicht nur diedentpotenter Moleküle, sondern eröffnet auch neue Wege der Zusammenarbeit innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft. Das Team freut sich darauf, seine Suche nach Molekülen auszuweiten und ermutigt daher zum Austausch von Datensätzen, um die Effizienz und Wirkung dieser wegweisenden Forschung weiter zu steigern.
